ASA_CLOPIDOGREL

ASA

Mekanisme Efek Antiplatelet Aspirin

Aspirin telah lama diketahui dapat memperpanjang waktu perdarahan (BT= bleeding Time). Bahwa waktu perdarahan yang diperpanjang melibatkan penurunan agregasi trombosit pertama kali ditunjukkan pada tahun 1960-an. 

Pada tahun 1971, aspirin pertama kali terbukti mempengaruhi fungsi trombosit dengan asetilasi ireversibel dan inaktivasi enzim trombosit siklooksigenase-1 (prostaglandin endoperoksida sintase-1), sehingga mencegah penambahan molekul oksigen ke asam arakidonat untuk membentuk prostaglandin endo-peroksida.

Karena trombosit tidak mensintesis protein, fungsi trombosit yang bergantung pada aktivitas TXA2 dihambat selama masa hidup trombosit. Fungsi peroksidase terpisah dari siklooksigenase, tidak terlibat dalam sintesis eikosanoid, tetap tidak terpengaruh oleh aspirin. 

Aspirin dosis sangat kecil dengan cepat (dalam beberapa menit) memblokir siklooksigenase trombosit in vivo. Kekhasan tertentu dari kinetika trombosit mendukung efek aspirin yang mendalam dan tahan lama.

 Trombosit bersirkulasi selama 7 sampai 10 hari, tetapi sekali terkena aspirin, mereka secara permanen tidak dapat menghasilkan TXA2. Karena hanya sekitar 10% dari trombosit yang bersirkulasi diganti setiap hari oleh trombosit baru yang dilepaskan dari megakariosit sumsum tulang, dosis tunggal aspirin setiap hari menghasilkan penghambatan siklooksigenase trombosit yang hampir lengkap. Oleh karena itu, kadar aspirin dalam darah yang tinggi tidak diperlukan untuk efek penghambatan pada fungsi trombosit, bahkan pada pasien dengan iskemia serebral.

 

FARMAKOKINETIK

Setelah pemberian oral, aspirin diabsorbsi dengan cepat dari lambung dan usus halus bagian atas, mencapai kadar plasma puncak 30 menit setelah dosis tunggal. Hal ini dengan cepat dideasetilasi di hepar menjadi salisilat. Meskipun salisilat memiliki sedikit atau tidak ada efek antiplatelet, ia memiliki efek anti-inflamasi independen melalui modulasi gen yang diatur NFkB. 

3 jam setelah konsumsi aspirin oral, tingkat asetilsalisilat plasma diabaikan. Namun, karena paparan aspirin menonaktifkan siklooksigenase trombosit dalam beberapa menit, bahkan paparan singkat trombosit yang bersirkulasi terhadap aspirin menghasilkan inaktivasi penuh siklooksigenase dan menekan fungsi trombosit. Aspirin intravena bekerja lebih cepat.

Sedikitnya 1 mg aspirin yang diminum per jam—dosis yang sepenuhnya dideasetilasi pada saat pertama melewati hepar—menghambat sepenuhnya siklooksigenase trombosit dalam waktu sekitar 12 jam karena trombosit yang berjalan melalui sirkulasi portal bertemu dengan cukup aspirin yang baru diserap untuk menghambat siklooksigenasenya.

Dalam studi klinis, dosis awal 162 mg sepenuhnya memblokir siklooksigenase trombosit pada orang dewasa, dan 81 mg/hari (satu tablet aspirin pediatrik) mempertahankan penghambatan penuh.

Aspirin 30 mg diminum sekali sehari selama beberapa hari mempunyai efek yang sama dalam seminggu karena efek antiplatelet aspirin kumulatif dari waktu ke waktu. Efek aspirin salut enterik mirip dengan aspirin biasa, kecuali untuk onset kerja yang sedikit lebih lambat.

DOSIS

Efek antiplatelet aspirin biasanya maksimal dengan dosis 81 hingga 325 mg/hari, dan dosis yang lebih tinggi tidak menghambat fungsi trombosit lebih kuat 

Hanya pada orang dengan laju pergantian trombosit yang sangat cepat, dosis yang lebih tinggi atau lebih sering diperlukan untuk efek penuh. Sintesis TXA2 harus diturunkan sebesar 95% untuk mencapai efek penghambatan penuh aspirin pada fungsi trombosit.

RESISTENSI ASPIRIN

Kejadian resistensi aspirin menurut definisi klinis telah diperkirakan 12,9% dengan kisaran dari 10,9% hingga 17,3% tergantung pada dosisnya. 

Perkiraan kejadian resistensi biokimia berkisar dari sedikitnya 5,2% hingga 60% tergantung pada populasi yang diteliti dan uji fungsi trombosit yang digunakan. 

Saat ini, tidak ada definisi atau tes standar yang dapat digunakan untuk mengukur kedua jenis resistensi aspirin. Beberapa penelitian telah mencoba untuk mengukur resistensi klinis dan farmakologis, tetapi data yang dilaporkan terhambat oleh masalah validitas internal dan eksternal termasuk ukuran sampel yang kecil, kurangnya kesepakatan antara tes fungsi trombosit yang berbeda, rejimen dosis yang berbeda dan ketidakpatuhan dan informasi yang tidak memadai tentang stabilitas pengukuran dari waktu ke waktu.

Selain itu, tidak ada tes agregasi trombosit yang tersedia secara meyakinkan telah ditunjukkan untuk memprediksi kejadian klinis, dan hasil antara tes yang berbeda. Namun, jelas bahwa ada variabilitas biokimia individu dalam menanggapi pemberian aspirin, yang mungkin bertanggung jawab atas kegagalan pengobatan dan kejadian klinis vaskular sekunder. 

CLOPIDOGREL, Penghambat Thienopyridine dari Aktivasi Trombosit yang Dimediasi ADP

MEKANISME AKSI

Obat thienopyridine, khususnya ticlopidine dan senyawa yang terkait erat dan clopidogrel telah diuji secara klinis sebagai agen antiplatelet  

Obat ini memblokir pengikatan ADP ke satu jenis reseptor purinergik spesifik pada trombosit (P2Y12) dan oleh karena itu menghambat aktivasi trombosit yang dimediasi ADP dan asosiasi protein Gi dengan membran trombosit. 

Oleh karena itu, thienopyridines mencegah aktivasi GPIIb/IIIa, reseptor fibrinogen, ke tingkat tinggi bentuk afinitas tetapi tidak menghambat fluks kalsium yang diinduksi ADP atau perubahan bentuk trombosit. Ticlopidine dan clopidogrel memiliki efek antiplatelet yang serupa tetapi berbeda dalam potensi dan farmakokinetiknya.

Waktu perdarahan lebih lama oleh thienopyridines daripada aspirin, dan prolongasi  tergantung dosis. Ketika ticlopidine atau clopidogrel diberikan bersama dengan aspirin, efek pada waktu perdarahan adalah bertambah. 

Perpanjangan waktu perdarahan karena thienopiridin dapat di-reverse dengan pemberian kortikosteroid, meskipun efek antiplatelet tidak ter-reverse. Dalam situasi darurat-misalnya, ketika operasi mendesak diperlukan pada pasien yang memakai thienopyridine, perpanjangan waktu perdarahan dapat dibalik(reverse) dengan cepat oleh desmopresin atau dengan dosis bolus deksametason (20 mg).

Clopidogrel lebih poten, cepat, efektif, dan lebih aman daripada tiklopidin. Dengan demikian, dengan cepat menggantikan tiklopidin dalam praktik klinis.

Selain mengurangi pengikatan ADP dan fibrinogen ke membran trombosit, thienopyridines menurunkan adhesi trombosit ke permukaan buatan (artificial surface), mengurangi deposisi trombosit pada plak ateromatosa, dan mengembalikan kelangsungan hidup trombosit pendek yang abnormal menuju normal. Sebaliknya, Thienopyridine tidak mempengaruhi metabolisme asam arakidonat trombosit atau menurunkan sintesis TXA2. 

Thienopyridine juga mengurangi kadar fibrinogen plasma dan viskositas darah dan meningkatkan deformabilitas sel darah merah, yang menunjukkan sifat reologi yang mungkin menguntungkan.

Thienopyridine dapat melawan aksi beberapa vasokonstriktor, seperti endotelin dan TXA2, mungkin dengan bekerja pada reseptor purinergik vaskular.

FARMAKOKINETIK dan DOSIS

Clopidogrel diberikan secara oral pada 75 mg / hari. Clopidogrel memblok proses aktivasi platelet yang dimediasi ADP secara in vivo; namun, ini adalah prodrug yang tidak aktif secara in vitro, yang menunjukkan bahwa aktivitas antiplateletnya bergantung pada metabolit obat. 

Prodrug diaktifkan oleh metabolisme hati. Clopidogrel diubah menjadi metabolit aktif pada saat pertama kali melewati hati dan oleh karena itu peningkatan efikasi antiplatelet dalam beberapa jam ketika dosis loading (300 mg) digunakan. 

Efek antiplatelet bertahan hingga satu minggu setelah pemberian dihentikan karena efeknya pada sirkulasi trombosit tidak reversibel dan metabolit aktif secara perlahan dibersihkan.

RESISTENSI

Mekanisme potensial resistensi clopidogrel banyak mekanisme dan dapat dibagi menjadi dua kelompok utama: (1) mekanisme ekstrinsik, yaitu interaksi obat yang melibatkan CYP3A4 dan (2) mekanisme intrinsik, yaitu polimorfisme reseptor P2Y12 dan CYP3As.

 Mengenai interaksi obat, obat apa pun yang berinteraksi dengan (baik menghambat atau meningkatkan) CYP3A4 berpotensi memblokir konversi clopidogrel menjadi metabolit aktifnya. Di antara obat-obatan ini, statin, kecuali pravastatin, mungkin mengganggu metabolisme clopidogrel. Aktivitas antiplatelet telah terbukti berkurang pada orang yang menerima omeprazole, yang merupakan inhibitor CYP2C19.  

Moohr